武則天（劉嘉玲 飾）登基之前，修建了高達三百尺的通天浮屠。竣工之前，卻先后發生命案：工部侍郎賈頤、大理寺卿薛勇（劉金山 飾）相繼自焚而亡。監工沙陀（梁家輝 飾）稱此二人因動通天柱之靈符而遭天譴。大理寺少卿裴東來（鄧超 飾）、武后貼身侍衛上官靜兒（李冰冰 飾）奉命調查，但國師陸離卻指點此案需狄仁杰（劉德華 飾）查辦。武后下旨，入獄八年的狄仁杰獲釋任欽差負責此案，卻遭刺客襲擊。所幸其早有防備，加之上官靜兒陪護，得以脫身。狄仁杰排除了懷疑對象瑯琊王李宵（姚魯 飾），并拒絕了其對抗武后之約。狄仁杰發現，死者身中赤焰金龜之毒，遂帶領裴東來、上官靜兒夜訪鬼市，希望從昔日太醫汪驢口中獲得真相，不想遭遇埋伏，疑似國師顯身，殺手集結，令三人難以脫身。然而，一番纏斗之后，案情似乎有了水落石出的轉機……